Nesretno i turbulentno djetinjstvo, obilježeno siromaštvom, rastavom roditelja i brojnim selidbama, rezultiralo je čestim samoranjavanjima i ožiljcima. U tinejdžerskim godinama napušta srednju školu kako bi slijedio svoj san da postane rock glazbenik. Tako osniva band The Kids koji ubrzo postiže osrednji uspijeh na lokalnoj razini, a koji se raspao neposredno prije potpisivanja ugovora za prvi album. Nakon toga surađuje s bandom Rock City Angels, a pravi uspjeh doživljava u glumačkim vodama.

Svoju je glumačku karijeru započeo glavnom ulogom u televizijskoj seriji 21 Jump Street, a prvu filmsku ulogu dobiva u horroru Strava u Ulici brijestova. Najznačajnije uloge u njegovoj karijeri su one u filmovima Čokolada, Bilo jednom u Meksiku, Gangsteri, Deveta vrata, Donnie Brasco, Charlie i tvornica čokolade, Sanjiva dolina, Bijeli prah, a svoj je status svjetske zvijezde i jednog od najboljih glumaca 'zacementirao' glavnom ulogom u 'Piratima s Kariba' u četiri filmska nastavka.

Depp je nerijetko proglašavan najljepšim muškarcem na svijetu, a poznat je po svojim turbulentnim vezama. Tako je bio u ljubavnoj vezi s Kate Moss, Winonom Ryder, Jennifer Grey, Amber Heard i konačno Vanessom Paradis s kojom ima dvoje djece. Ženio se jednom u životu, vizažisticom Lori Anne Alison sa svojih 20 godina.