U dobi od dvije godine obolio je od astme stoga se njegova obitelj preselila u područje Cordobe gdje je klima suha klima pogodovala Cheovom zdravlju.

Zbog bolesti, u sonovnu školu krenuo je tek s devet godina preskočivši prva dva razreda.

U školi je bio društven, ali se volio isticati među vršnjacima, često je radio vragolije zbog kojih su ga odrasli samtrali neodgojenim i bezobraznim. Profesori su ga opisivali kao bistrog, ali osrednjeg učenika. Kao srednjoškolac nije pokazivao interes za politiku već se rađe družio s vršnjacima i igrao ragbi. Bio je dobar učenik, ali je 'zaradio' i nekoliko opomena zbog lošeg vladanja.

Godine 1947. upisao je studij medicine koji je uspješno završio i postao doktor Ernesto Guevara. Za vrijeme studija poduzeo je nekoliko putovanja motociklom po cijeloj Južnoj Americi.

Prešao je tisuće kilometara i svoja iskustva opisao u tzv. "Motociklističkim dnevnicima" koji su kasnije postali bestseller New York Timesa. Zanimljivo je da je nadimak "Che" dobio zbog čestog korištenja te poštapalice, koja na argentinskom narječju znači otprilike što i hrvatski "čovječe". S Fidelom Castrom Guevara se upoznao 1955. i unatoč njihovim suprotnim karakterima započeli su partnerstvo koje će učiniti mogućom Kubansku revoluciju.

U siječnju 1957.  Guevarini revolucionari napadaju vojarnu u mjestu La Plata. Bila je to prva pobjeda revolucionara, a diktator Batista pobjegao je iz zemlje u Dominikansku Republiku. Nakon dolaska na vlast pobunjenika Guevara je proglašen "kubanskim državljaninom po rođenju."

Nakon učvršćenja Castrove vlasti Che  Guevara doiva mjesto u Nacionalnom insitututu za agrarnu reformu i mjesto predsjednika Nacionalne banke. Kasnije je postatao i ministar industrije. Tako je postao jedan od najutjecajnih ljudi na Kubi, unatoč tomu živio je vrlo skromno. Odbio je četverostruko veću plaću i primao samo onu vojnog zapovjednika, a supruzi je zabranjivao bilo kakav luksuz zbog kojeg bi ga se moglo optužiti za zloporabu položaja. Guevara je smatrao kako je za postizanje novog komunističkog društva potrebno prvenstveno osobno žrtvovanje i poticanje moralnih vrijednosti nauštrb materijalnih. Svoj ugled u narodu povećao je tako što je osim danonoćnog rada u uredu vikendom sudjelovao u fizičkom radu smatrajući kako radnicima tako daje pozitivan primjer.

Godine 1967. stigla je zapovijed da se ubije Che Guevara. Za izvršenje smrtne presude dragovoljno se javio bolivijski vojnik Mario Teran zbog toga što je bio ogorčen pogibijom svojih suboraca u borbama s pobunjenicima. Ubijen je 9. listopada 1967. u 13:10 h u dobi od 39 godina. Gueverino tijelo izloženo je u bolnici u gradu Vallegrande, a pritom su mu odsječene obje šake radi potvrde otisaka prstiju. Pokopan je u neoznačenom grobu s drugim poginulim pobunjenicima. Nakon ovog događaja na Kubi su proglašena tri dana žalosti, a za praznik je proglašen 8. listopada - Dan herojske gerile. Cheova grobnica otkrivena je 1997. te su tada njegovi posmrtni ostaci prenseni na Kubu.