Osvajanja Carigrada od strane Mlečana u Četvrtom križarskom ratu (1204.), sasvim je promijenilo političke odnose na Istoku. Bizantinsko carstvo je osim neznatna dijela bilo uništeno, a Venecija je postala prva pomorska vlast na Sredozemnom moru. Nakon zarobljavanja i samoubojstva kneza Damjana Jude 1205. godine Dubrovnik priznaje vrhovnu vlast mletačkog dužda. Iako je i dalje ostao autonomna gradska komuna, u Dubrovniku je stolovao mletački comes (hrv. knez), počevši od 1237. Bio je imenovan na dvije godine, no potknez i magistrati bili su domaća vlastela. Isto tako nije ni mletačke vojske bilo u gradu. Tješnja veza s Venecijom za doba njezine najveće moći bila je po Dubrovnik od znatnoga utjecaja, jer je on u to doba uredio svoju upravu, proširio zemljište i udario sigurne osnove svojoj istočnoj trgovini.

Unutrašnja uprava uređena je posebnim statutom 1272. godine. Istodobno se Dubrovniku priključio otok Lastovo, dok su Dubrovčani grad Ston i Stonski rat (poluotok Pelješac) 1333. kupili od bosanskog bana Stjepana Kotromanića i srpskoga kralja Stjepana Dušana, a 1345. pod dubrovačku vlast dolazi i Mljet.

Svoju pomorsku trgovinu su pak proširili do Tunisa, Egipta, Sirije i Crnog mora, a sklopili su ili obnovili trgovačke ugovore s Bosnom, Srbijom, Bugarskom i Bizantom. I s talijanskim gradovima Dubrovnik je u to doba imao trgovačke veze, naročito s Anconom, Firencom, Napuljem i Sicilijom. Glavni dio dubrovačke trgovine bilo je u jednu ruku prevoženje istočnih sirovina na zapad, a uvoženje zapadnih industrijalnih proizvoda na istok.

Zadarskim mirom 1358. Venecija je izgubila sve otoke i gradove na istočnoj obali Jadranskoga mora od Kvarnera do Drača. Dubrovnik je priznao vlast hrvatsko-ugarskog kralja Ludovika I. Anžuvinca prihvativši i ugarski grb kao grb Republike.

Izvori: Sukno, Đ., Po dragome kraju, Ulicama moga grada // Dubrovački horizonti godina XVIII, br. 26. / ur. Josip Lučić, ISSN 0418-7925. Zagreb : Društvo Dubrovčana i prijatelja dubrovačke starine u Zagrebu Ferdo Šišić, Hrvatska povijest, Zagreb, 1913. Zdenka Janeković Römer, Višegradski ugovor temelj Dubrovačke Republike, Golden marketing, Zagreb, 2003.